El 11 de abril de 1544 el ejército francés del conde de Enghien se enfrentó a las tropas imperiales conducidas por el marqués del Vasto en la localidad italiana de Ceresole Alba. Los franceses obtuvieron una victoria táctica, pero los imperiales lograron mantener Milán, objetivo principal francés.
En el marco de las Guerras Italianas, la última contienda había terminado mediante el Tratado de Niza, que pretendía frenar durante diez años la guerra en Italia entre Carlos V y Francisco I. El emperador, cansado ya de tanta guerra y hastiado por los incumplimientos del rey francés, quiso buscar una solución definitiva al enfrentamiento que desde décadas atrás se venía produciendo entre España y Francia por los territorios italianos. Propuso casar a su hija María de Austria con el hijo de Francisco, heredando el matrimonio los Países Bajos, Charolais y el condado de Borgoña a la muerte del emperador.
No fructificaron las negociaciones por las enormes ambiciones del rey francés, que ansiaba más que nada en el mundo el ducado de Milán. Francisco quería romper el acuerdo y buscó como pretexto la muerte de dos de sus embajadores ante el Imperio Otomano, acusando falsamente a España de ser la responsable. Las hostilidades se rompieron el 12 de julio. De este modo Francisco tenía al fin su nueva guerra y un nuevo intento para hacerse con el Milanesado. Su primer movimiento fue en el norte, en el frente de Flandes; pero el ejército imperial, con el príncipe de Orange a la cabeza, rechazó a los franceses con la ayuda de las tropas inglesas que habían desembarcado en Normandía tras los acuerdos firmados entre Enrique VIII y el emperador en febrero de 1543.