Fernando Francisco de Ávalos Aquino y Cardona provenía de una noble familia que se había consagrado en la Castilla del rey Juan II, pasando después a la Corona de Aragón por un exilio forzado, y de ahí al reino de Nápoles, en cuya capital nació nuestro personaje allá por 1489.
Fue el abuelo de Fernando, Íñigo Dávalos y Tovar, quien entraría al servicio de Alfonso V de Aragón, también conocido como El Magnánimo, siguiéndole en sus luchas por la conquista del reino de Nápoles, y asentándose en Italia junto a otras muchas familias españolas que participaron. Íñigo se casaría allí con Antonia de Aquino y Gaetano, III marquesa de Pescara. El hijo de ambos, Alfonso de Ávalos de Aquino, IV marqués de Pescara, se casó con María Diana de Cardona, quien provenía de la rama siciliana de los condes de Golisano. De esa unión nacería Fernando Francisco en 1489 en la ciudad de Nápoles, que recibió sus nombres en honor del rey Fernando I de Aragón, y del duque de Milán, Francesco I Sforza.
Alfonso murió en 1494, al parecer traicionado en mitad de la invasión francesa del Reino de Nápoles, no sin haber antes agrandado el patrimonio familiar, fundamentalmente en la zona de los Abruzos, al este de los Estados Pontificios, y cuya ciudad más importante era Pescara, pegada a la costa adriática. Los Pescara adquirieron no solo patrimonio, sino también fama e importancia, lo que llevó a que Fernando, con tan solo 6 años de edad, fuera prometido en matrimonio a la hija del famoso condotiero de origen romano Fabrizio Colonna, Vittoria. Con las Guerras Italianas la casa Pescara adquirió una mayor relevancia, estableciendo vínculos fuertes con los Sforza y los Trivulzio milaneses, y estrechando los lazos con la monarquía española.